Eficacia y seguridad de LEMTRADA®para la EM.

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En la actualidad, se encuentran autorizados en la Unión Europea varios medicamentos modificadores de la enfermedad, entre los que se encuentran agentes inmunomoduladores (beta-interferones, acetato de glatirámero, anticuerpos monoclonales) , antagonistas de la alfa-4-beta integrina (natalizumab), análogos de esfingosina (fingolimod) , agentes inmunosupresores y citotóxicos.

En España, entre los diferentes tratamientos disponibles, el consenso de expertos  recomienda utilizar como primera línea de tratamiento de la EMRR:

INFβ-1b subcutáneo (SC), INFβ-1a SC o intramuscular (IM) y acetato de glatirámero. En aquellos casos de evolución rápida y agresiva, natalizumab o fingolimod son también opciones de primera línea.

En segunda línea, para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con inmunomoduladores, continúan presentando brotes y actividad lesional (evidenciada con técnicas de neuroimagen), están indicados natalizumab o fingolimod, según factores dependientes del paciente, como la gravedad clínica, las comorbilidades u otros. En la actualidad, otros tratamientos usados en el pasado para tratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina se encuentran en desuso.

A pesar del tratamiento correcto con las opciones disponibles, un número importante de pacientes continúa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. La autorización reciente de alemtuzumab (Lemtrada®) y la incorporación inminente de dos nuevos medicamentos [dimetil-fumarato (derivado del ácido fumárico que activa la vía de transcripción del factor nuclear 2) y teriflunomida (inhibidor de la síntesis “de novo” de pirimidinas)], supondrá la ampliación del abanico de opciones terapéuticas disponibles.

Ello hace necesario conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridadde cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

ALEMTUZUMAB (LEMTRADA®)

Alemtuzumab está indicado en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa definida por manifestaciones clínicas o detectadas por resonancia magnética . La posología recomendada es de 12 mg/día en perfusión intravenosa, durante un curso de tratamiento de 5 días, seguidos de un segundo curso de 3 días de tratamiento a los 12 meses del curso inicial. Durante los cursos es necesario administrar premedicación con corticoides y otros tratamientos sintomáticos, además de instaurar profilaxis para la infección por herpes durante al menos el primer mes desde el inicio del curso.Desde el 2 de Marzo del 2016 está comercializado por el SNS.

Hasta el año 2012, alemtuzumab (bajo el nombre comercial de MabCampath®)  estaba autorizado en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B). La compañía responsable del medicamento decidió ese año la suspensión de comercialización de MabCampath® por motivos comerciales. Tanto la dosis acumulativa como la pauta posológica empleadas en el tratamiento de LLC-B son diferentes de las aprobadas para la indicación en EM. Farmacología .

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al antígeno específico de superficie CD52, el cual se expresa en la superficie de las células de sistema inmune, fundamentalmente en linfocitos B y T, causando una depleción rápida de los mismos, seguida de una repoblación lenta en los 6-12 meses siguientes, respectivamente. La repoblación de los distintos fenotipos de linfocitos T no es paralela, generalmente se recuperan antes los CD8+ y posteriormente los CD4+ (y CD3+). Aunque el mecanismo de acción de alemtuzumab en EM no se conoce exactamente, se postula que esta reducción de células B y T circulantes y su posterior repoblación, podría ser el mecanismo por el cual alemtuzumab reduciría la posibilidad de recaídas en EM y retrasaría la evolución de la enfermedad.

La farmacocinética de alemtuzumab se basa principalmente en modelos farmacocinéticos poblacionales, a partir del análisis de datos provenientes de sus tres ensayos clínicos pivotales. En un mismo curso de tratamiento, las concentraciones plasmáticas aumentaron con cada dosis consecutiva, detectándose las concentraciones más altas después de la última infusión del curso de tratamiento. Al ser un anticuerpo tipo IgG, alemtuzumab se elimina por mecanismos mediados por las células diana y otros mecanismos no específicos. No se excreta vía renal ni se elimina a través de las isoenzimas del CYP450.

Eficacia 

La eficacia de alemtuzumab en EM se basa en tres ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, con control activo (IFNβ-1a),abiertos para el paciente e investigador y con evaluador ciego (estudio fase II CAMMS223, estudios fase III CAMMS323 y CAMMS324). Además se encuentra en marcha un estudio de extensión (CAMMS03409). La variable primaria de eficacia de los tres ensayos clínicos fue la misma co-variable primaria, [tasa anualizada de recaídas y tiempo hasta la acumulación sostenida de discapacidad (definida como el aumento en la puntuación de EDSS de ≥1.5 puntos para una puntuación basal de 0 o un aumento de ≥1.0 puntos para una puntuación basal ≥1) durante un periodo de 6 meses consecutivos].

Como variables secundarias más relevantes se incluyeron cambios desde el nivel basal en la escala MSFC (“multiple sclerosis functional composite”), cambios en la escala EDSS desde el nivel basal, proporción de pacientes libres de recaída y variables de neuroimagen (13). La duración de los estudios fue entre 2 (CAMMS323 y CAMMS324) y 3 años (CAMMS223).

La tasa de atrofia cerebral, medida según la fracción parenquimática cerebral (FPC), disminuyó progresivamente durante los cuatro años entre los pacientes tratados con alemtuzumab en el CARE-MS I.

Entre los pacientes tratados con alemtuzumab en el CARE-MS II, la tasa de atrofia cerebral disminuyó progresivamente durante tres años y se mantuvo baja en el año 4. En ambos estudios, la mediana de la pérdida de volumen cerebral anual fue inferior al -0,20 % en los años 3 y 4, la cual fue inferior a la que se observó durante los estudios pivotales de dos años. • En el CARE-MS I y CARE-MS II, el tratamiento con alemtuzumab redujo significativamente el riesgo de desarrollar nuevas lesiones en comparación con el interferón beta-1a 44mcg.

En el estudio de extensión, la mayoría de los pacientes tratados con alemtuzumab en el CARE-MS I y CARE-MS II no presentaron nuevas lesiones ni actividad detectada por RM en los años 3 y 4 (aproximadamente el 70 %).

Seguridad 

En los 3 estudios principales que apoyan la autorización de alemtuzumab, se notificaron eventos adversos en el 97,5% de los pacientes tratados con alemtuzumab (12 mg/día) y el 94,6% de los tratados con IFNβ-1a. La mayoría de los eventos notificados fueron de gravedad leve-moderada. Las reacciones adversas con alemtuzumab notificadas con más frecuencia fueron: alteraciones cutáneas (erupción cutánea, urticaria, prurito), del sistema nervioso central (cefalea, recaída de EM, parestesia) e infecciones (nasofaringitis, infecciones urinarias y respiratorias). Durante el desarrollo clínico, ciertas reacciones adversas se consideraron de especial interés, como son las reacciones relacionadas con la infusión, alteraciones tiroideas, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), nefropatías autoinmunes e infecciones.

Resumen del perfil de seguridad

En un análisis conjunto de estudios clínicos controlados, la población estuvo constituida por un total de 1.188 pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) tratados con LEMTRADA (12 mg o 24 mg) con un resultado de 2.363 pacientes-años de seguimiento de seguridad y un seguimiento medio de 24 meses. Las reacciones adversas más importantes son autoinmunidad (PTI, trastornos de tiroides, nefropatías, citopenias), RAP e infecciones.  Las reacciones adversas más frecuentes con LEMTRADA (en ≥20% de los pacientes) son erupción, cefalea, pirexia e infecciones del tracto respiratorio.

Reacciones asociadas a la perfusión (RAP)

En los ensayos clínicos controlados, las reacciones asociadas a la perfusión (RAP) se definieron como cualquier acontecimiento adverso ocurrido durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión de LEMTRADA. La mayoría podían deberse a la liberación de citoquinas durante la perfusión. La mayoría de los pacientes tratados con LEMTRADA en ensayos clínicos controlados en EM experimentaron RAP leves a moderadas durante y/o hasta 24 horas después de la administración de LEMTRADA 12 mg que, a menudo, incluyeron cefalea, erupción, pirexia, náuseas, urticaria, prurito, insomnio, escalofríos,  rubefacción, fatiga, disnea, disgeusia, malestar torácico, erupción generalizada, taquicardia, dispepsia, mareo y dolor.

En el 3% de los pacientes se produjeron reacciones graves que incluyeron casos de pirexia, urticaria, fibrilación auricular, náuseas, malestar torácico e hipotensión. Pueden aparecer manifestaciones clínicas de anafilaxis similares a las manifestaciones clínicas de las reacciones asociadas a la perfusión, pero tendrán tendencia a ser más severas o potencialmente una amenaza para la vida. Las reacciones atribuidas a anafilaxis se han notificado raramente, en contraste con las reacciones asociadas con la perfusión. Se recomienda pretratar a los pacientes para mejorar los efectos de las reacciones a la perfusión.

La mayoría de los pacientes de los ensayos clínicos recibieron antihistamínicos y/o antipiréticos antes de, al menos, una perfusión de LEMTRADA. Los pacientes pueden sufrir RAP a pesar del pretratamiento. Se recomienda observar si hay reacciones durante la perfusión de LEMTRADA y hasta 2 horas después de ésta. Si se produjera una RAP, proporcione el tratamiento sintomático adecuado según sea necesario. Si la perfusión no fuera bien tolerada, su duración podría extenderse.

En caso de reacciones graves a la perfusión, debe considerarse la interrupción inmediata de la perfusión intravenosa. En los ensayos clínicos, fueron muy raras las reacciones graves o de anafilaxia que necesitaron la interrupción del tratamiento. Los médicos deben conocer el historial cardiaco del paciente ya que las reacciones asociadas a la perfusión pueden incluir síntomas cardiacos como taquicardia. Debe haber recursos disponibles para tratar las reacciones graves o de anafilaxia.

Pruebas de laboratorio recomendadas para monitorizar a los pacientes

Deben realizarse pruebas de laboratorio a intervalos periódicos durante los 48 meses siguientes al último curso de tratamiento con LEMTRADA para controlar que no haya síntomas tempranos de enfermedad autoinmune: 

Recuento sanguíneo completo con fórmula leucocitaria completa (antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces)

Niveles de creatinina en suero (antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces) 

Analítica de orina con microscopía (antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces) 

Una prueba de función tiroidea, como nivel de hormona estimulante del tiroides (antes de iniciar el tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces) Después de este periodo, cualquier hallazgo clínico que sugiera una nefropatía o una disfunción del tiroides requerirá pruebas adicionales.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Las concentraciones en suero fueron bajas o indetectables dentro de los 30 días, aproximadamente, después de cada curso de tratamiento. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficacescuando reciban un curso de tratamiento con LEMTRADA y durante los 4 meses posteriores a ese curso de tratamiento.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de LEMTRADA en mujeres embarazadas. Sólo debe administrarse LEMTRADA durante el embarazo si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto. Se sabe que la IgG humana traspasa la barrera placentaria; alemtuzumab podría traspasar también la barrera placentaria y, por tanto, suponer un riesgo para el feto. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción. Se desconoce si alemtuzumab puede causar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad reproductora. Las enfermedades de tiroides suponen un riesgo especial para las mujeres embarazadas. Si no se trata el hipotiroidismo durante el embarazo, aumenta el riesgo de aborto espontáneo y de que el feto resulte afectado con problemas como retraso mental y enanismo. En madres con la enfermedad de Graves, los anticuerpos receptores de la hormona estimulante del tiroides se pueden transmitir al feto en desarrollo y causar una enfermedad de Graves neonatal transitoria.

Lactancia

Se detectó alemtuzumab en la leche y en las crías de ratones en periodo de lactancia. Se desconoce si alemtuzumab se excreta a la leche humana. No se puede excluir el riesgo para niños lactantes. Por tanto, la lactancia materna debe interrumpirse durante cada curso de tratamiento con LEMTRADA y durante 4 meses después de la última perfusión de cada curso de tratamiento. No obstante, las ventajas de la inmunidad que confiere la leche materna pueden superar los riesgos de una posible exposición del lactante a alemtuzumab.

Fertilidad

No existen datos clínicos adecuados sobre seguridad sobre el efecto de LEMTRADA en la fertilidad. En un subestudio con 13 pacientes varones tratados con alemtuzumab (en tratamiento con 12 mg o 24 mg), no hubo evidencia de aspermia, azoospermia, recuento de espermatozoides sistemáticamente reducido, trastornos de la movilidad o un aumento de anormalidades morfológicas del esperma. Se sabe que el CD52 está presente en los tejidos reproductivos humanos y de roedores. Los datos sobre animales han mostrado efectos en la fertilidad de ratones humanizados, no obstante se desconoce si existe un posible impacto en la fertilidad humana durante el periodo de exposición, según los datos disponibles.

INDICACION:

Alemtuzumab está indicado en el tratamiento de adultos con EMRR que presentan enfermedad activa, definida por criterios clínicos y/o de neuroimagen. Su eficacia se ha estudiado en una población con afectación moderada (puntuación EDSS media en los ensayos: 2,0-2,5) y un espectro de pacientes que oscila desde pacientes no tratados previamente con actividad baja hasta pacientes con formas refractarias a tratamientos previos y alto grado de actividad. En los estudios no se incluyeron pacientes ancianos (se restringió a pacientes entre 18-55 años), aunque no sería esperable que su eficacia fuese diferente. Sin embargo, desde el punto de vista del perfil de seguridad, es esperable que éste sea menos favorable que en la población estudiada.

Para poner en contexto el efecto de alemtuzumab, hay que señalar que los ensayos se realizaron frente a un comparador activo (INFβ-1a, Rebif®, 44 mcg/3 veces por semana), el cual ha demostrado una eficacia relevante frente a placebo en la reducción de brotes y en la reducción absoluta de progresión de la discapacidad .

Eficacia en pacientes naïve

En el estudio realizado, se demostró la superioridad de alemtuzumab frente a INFβ-1a 44 mcg en la reducción de las recaídas, con una reducción del riesgo de aproximadamente el 55%. Por el contrario, posiblemente debido a la lenta progresión de la enfermedad en este tipo de pacientes, no se encontraron diferencias en la progresión de la discapacidad durante los 2 años del estudio. A pesar de este hecho, los datos presentados, incluidos los datos por subgrupos relevantes de pacientes (i.e. de acuerdo al grado de actividad de la enfermedad), permiten concluir que alemtuzumab es un fármaco efectivo en el control de la inflamación en la población naïve.

Eficacia en pacientes previamente tratados

En comparación con los estudios en pacientes naïve, la población incluida en el estudio CAMMS324 presentaba puntuaciones de EDSS más altas y una duración de la enfermedad más prolongada. Para garantizar la inclusión de pacientes con enfermedad activa, los criterios de inclusión sobre la actividad de la enfermedad fueron también más exigentes.

En este estudio, el efecto sobre la tasa de aparición de brotes a dos años fue estadística y clínicamente significativo. También se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el componente de progresión de la discapacidad frente a INFβ-1a, 44 mcg/3 veces por semana. Sin embargo, podría cuestionarse el tratamiento con Rebif® como comparador, dado el carácter refractario de los pacientes a los medicamentos de primera línea (36,1% de los pacientes en el grupo de Rebif 44, habían fracasado a un tratamiento adecuado con el mismo).

Eficacia a largo plazo y re-tratamiento

Los datos disponibles son preliminares, ya que el estudio de extensión continúa en marcha, pero no parecen indicar que la respuesta se reduzca de forma relevante con el paso del tiempo. En resumen, la eficacia de alemtuzumab en el control de la actividad de las formas de esclerosis múltiple con recaídas se considera demostrada y en ausencia de una comparación directa con otros fármacos de segunda línea existentes, se presume que su eficacia es, al menos, similar a la de estos.

Alemtuzumab ha demostrado su eficacia en el control de la actividad de las formas de esclerosis múltiple con recaídas en un amplio espectro de pacientes, desde pacientes naïve hasta pacientes refractarios a los medicamentos de primera línea y tanto en pacientes con baja actividad como en formas graves. Sin embargo, dado el mecanismo de acción del medicamento y el consiguiente perfil de seguridad observado, así como las incertidumbres existentes sobre los riesgos a largo plazo del tratamiento con alemtuzumab, parece razonable limitar el uso de alemtuzumab exclusivamente a aquellos pacientes en los que el balance entre los riesgos y los beneficios esperados parezca, a priori, más favorable. Por ello, la elección de alemtuzumab como opción terapéutica requiere una valoración cuidadosa de su perfil de seguridad, teniendo en cuenta las alternativas actualmente existentes.

De este modo y en base al beneficio-riesgo de este medicamento, se han identificado una serie de situaciones clínicas en las que alemtuzumab puede considerarse como una opción terapéutica adecuada:

• Pacientes con alta actividad, definida en base a criterios clínicos y/o neuroimagen, a pesar de un tratamiento adecuado con inmunomoduladores (por ejemplo, interferón beta, glatirámero)  en los que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.

• Pacientes con curso rápido y agresivo, definido en base a criterios clínicos y/o de neuroimagen en los que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas. Estas recomendaciones deberán revisarse periódicamente y podrían modificarse en la medida en que se reduzcan las incertidumbres sobre la seguridad de alemtuzumab a largo plazo.

El tratamiento con alemtuzumab debe realizarse en unidades/servicios hospitalarios especializados en el tratamiento de EM. Es esencial que los pacientes sean tratados en el contexto de unidades que estén habituadas al manejo de agentes modificadores del curso de la enfermedad (incluyendo inmunosupresores) y a la detección de las potenciales complicaciones asociadas a los nuevos tratamientos de EM. El acceso inmediato a especialistas que puedan abordar el manejo de problemas no neurológicos, como alteraciones tiroideas o trastornos autoinmunes, resulta imprescindible.

Precauciones especiales de conservación

Concentrado. Conservar en nevera (entre 2C y 8C).No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Mas información: Aquí.

Fuentes: Informe de posicionamiento terapéutico PT/V1/09042015 .MSSI. y Agencia Europea de Medicamentos.

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